باشد.
نهادهای توسعه یافته از صنعت بیوتکنولوژی دارویی عمدتا بر مبنای تولید آنتی بادی مونوکلونال (mAbs) و قطعات آن هستند.
امروزه نیاز به پروتئینهای نوترکیب در تحقیقات پایه و کاربردهای بالینی رشد روز افزونی از خود نشان می دهد.
طی سال های اخیر تکنیکهای بیوتکنولوژی با ایجاد تحول درزمینه بهداشت ومواد غذایی رویکرد جهانی به این علم را افزایش داده است و محصولات نوترکیب که با روش های مهندسی ژنتیک و دستورزی ژنی و DNA نوترکیب در موجودات مختلف تولید شده تحول عظیمی در نوع و تنوع فراورده های دارویی به وجود آورده است.
داروها و واکسن هایی که از طریق بیوتکنولوژی ساخته شده اند سالانه به میلیون ها انسان که از بیماری های قلبی, سرطان, دیابت, پارکینسون, آلزایمر و … رنج می برند کمک می کند. و امروزه فراورده های نوترکیب دارویی با وزن مولکولی بالا جایگزین مولکول کوچک شیمیایی شده اند. امروزه تولید پروتئین های نوترکیب به یک صنعت بزرگ جهانی با حجم سالانه بیش از 50 میلیارد دلار تبدیل شده است. و میزان رشد سالیانه آن 20% تخمین زده می شود.
در بخش صنعتی سلول CHO در تولید فاکتورهای انعقادی 7و 8و9 , کلسی تونین, DNAse بیماری سیستیک فیبروزیس, اریتروپویتین ,FSH,LH,گنادوتروپین ,داربپویتین, فاکتور Stem cell , t-PA , اینترفرون بتا و فاکتور فعال کننده رشد پلاکتی(PDGF) کاربرد دارد.
1-2)بیماری های قلبی عروقی
بیماری عروق کرونر قلب یکی از شایع ترین بیماری ها در سطح جهان به خصوص کشور های صنعتی می باشد. طی پدیده آترواسکلروز مجرای عروق کرونر تنگ شده و خونرسانی به عضله قلب دچار اختلال می شود [2].
1-3)پاتوفیزیولوژی ترومبوآمبولی
به دنبال فعالیت ناخواسته سیستم انعقاد خون فیبرینوژن به فیبرین تبدیل شده که این امر سبب پلی مریزه شدن فیبرین همراه با تجمع پلاکتی و در نهایت موجب بروز ترومبوز می شود.این امر سبب عدم خونرسانی به بافت درگیر شده و اختلال ایجاد می نماید.
1-3-1)سکته مغزی
به دلیل ایجاد انسداد عروق مغزی در اثر ترومبوآمبولی ایجاد می گردد و عدم درمان آن می تواند سبب صدمات حبران ناپذیر حسی و حرکتی و حتی مرگ می شود [1].
1-3-2)ترومبوآمبولی عروق عمقی اندام ها
این بیماری باعث انسداد عروق و صدمات جدی در اندام درگیر می شود.
Myocardial infarction یا سکته قلبی به دلیل نرسیدن خون و اکسیژن کافی به یک منطقه از قلب ایجاد می گردد.بیشتر حملات قلبی به دلیل مسدود شدن یکی از رگهای کرونر که خون واکسیژن را به عضله قلب می رسانند ایجاد می شوند .لخته درون رگ کرونری جریان خون و اکسیژن رسانی به عضله قلب را مختل می کند که همین امر سبب مرگ سلولهای قلبی در ان ناحیه می شود. ماهیچه قلبی آسیب دیده توانایی خود را بر انقباض از دست می دهد. در نتیجه کمبود اکسیژن و مواد غذایی و انباشت مواد زائد در عضله قلب ، دردی پدید می آید که به درد قلبی یا آنژین صدری معروف است. اگر سرخرگ کرونر بطور کامل بسته شود ، سلولهای قلبی مربوط به آن حوزه خواهند مرد که به این وضعیت انفارکتوس یا سکته قلبی می گویند و گاهی نیز در اثر اختلال شدید و گسترده در کارکرد عضله قلب ،مرگ ناگهانی رخ می دهد.
سکته قلبی در اثر انسداد عروق مغزی و به دنبال ترومبوامبولی صدمات جبران ناپذیر حسی و حرکتی که گاهی منجربه مرگ می شود ایجاد می نماید.عروق کرونر تنگ شده و خونرسانی به عضله قلب دچار اختلال می شود[4].
آمبولی ریه بیشتر از اندام های تحتانی به ریه منتقل شده و در بسیاری از موارد به مرگ بیمار منجر می شود.
ترومبو آمبولی در عروق کلیه باانسداد عروق سبب نارسایی کلیه می شود.
همه این اختلالات نشان دهنده شیوع و بروز مرگ ومیر وسیع ناشی از ترومبوآمبولی می باشد که همین امر تولید داروهای موثر در درمان این عارضه را حائز اهمیت فراوان می نماید.
1-4) مسیر انعقاد
انعقاد صحیح و به موقع خون با ممانعت از اتلاف بیش از حد خون سبب بقای زندگی می شود. روند طبیعی انعقاد خون مستلزم وجود تعادل یا هموئستاز بین فاکتورهای پیش انعقادی و ضدانعقادی می باشد.
متعاقب تجمع پلاکت ها پس از آسیب عروق و منقبض شدن دیواره رگ ها واکنش های زنجیره ای انعقاد خون اغاز می شود.حداقل 13 فاکتور در تحقق انعقاد خون شرکت می کنند که با فعال شدن فاکتور 10یا 12 یا هر دو آغاز می شود.سپس ترومبین فعال شده وبا شکستن زنجیره آلفا و گاما در مولکول فیبرینوژن محلول در آب ,مونومرهای رشته ای نامحلول فیبرین ایجاد می نماید.با قرار گرفتن متقاطع رشته های فیبرین شبکه توری مانندی ایجاد می شود که سلولهای خونی به خصوص گلبولهای قرمز در آن به دام می افتند و لخته پدید می آید.
پلاکتها قادرند در حضور یون کلسیم پروترومبین را به ترومبین تبدیل نمایند و سبب افزایش مقدار ترومبین و شدت واکنش شوند.درنهایت بر هم کنشهای الکتروستاتیک بین مولکول های مونومر سبب ایجاد پلی مر فیبرینی محکم وتشکیل لخته می شود.فاکتور13 با ایجاد پیوندهای کووالانسی بین زنجیره های آلفا وگاما درمولکول فیبرین مسئول پایدار شدن نهایی لخته ایجاد شده می باشد.
پاکسازی خون از عوامل ایجاد کننده لخته توسط سلولهای فاگوسیت تک هسته ای, کبد , پروتئین C فعال شده و مسیر فیبرینولیز انجام می گیرد.
برای ایجاد تعادل در واکنش های انعقاد و جریان یافتن خون در رگها لازم است لخته ایجاد شده پس از مدتی لیز شود. که لازمه ان تبدیل پلاسمينوژن غیر فعال به پلاسمين فعال است. فعالیت پلاسمینوژن به عنوان رکن اصلی سیستم فیبرینولیز تحت کنترل فعال کننده ها و مهار کننده های سیستم هموئستاز است.
1-5) فیبرینولیز
مسیر فیبرینولیتیک یک پدیده فیزیولوژیک است که در نتیجه تخریب پروتئولیتیک فیبرین و پلاکت ترومبوز تشکیل شده توسط لخته می باشد.
پلاسمینوژن که توسط کبد ساخته می شود. هنگام ورود به داخل جریان خون به شکل یک مجموعه همراه با مهارکننده PAI-1 می باشد.
پلاسمینوژن توسط عوامل زیر فعال می شود:
الف) Urokinase
ب) فعال کننده پلاسمینوژن بافتی آزاد شده توسط سلول های اندوتلیال [13].
این فعال شدن به خصوص زمانی موثر است که این دو محصول در یک لخته فیبرینی جذب شده باشند.
پلاسمین یک سرین پروتئاز است که نه تنها حل لخته فیبرینی بلکه فیبرینوژن در خون و همچنین برخی از فاکتورهای انعقادی (V، VIII، XIII) را بر عهده دارد.
به این ترتیب یک کاهش روند در سیستم انعقاد رخ می دهد که 12 تا 24 ساعت طول می کشد ، تا زمانی که فاکتورهای لخته شدن دوباره سنتز شوند.
فعالیت پلاسمین در خون توسط آلفا 2 آنتی پلاسمین و همچنین آلفا 2-ماکروگلوبین و آلفا-1-آنتی تریپسین مهار می شود, اما این بازدارنده ها در صورت تجزیه مقدار زیادی پلاسمین اشباع می شوند.
آنزیم های باکتریایی، مانند استرپتوکیناز و استافیلوکیناز همچنین می توانند سبب لیز شدن لخته شوند.
نوع 1 مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن (PAI-I)(Plasminogen Activator Inhibitor) و آنتی پلاسمین A2 (A2-AP)(Antiplasmin –A2) می تواند این آبشار را به ترتیب با مسدود کردن فعالیت پروتئولیتیک t-PA و پلاسمین، مهار کنند[6].
PA I – 1 متعلق به خانواده سرپین می باشد, که گروه بزرگی از پروتئین ها با ویژگی های ساختاری و عملکردی مشابه هستند.خانواده Serpin نقش خود را به عنوان پسودو سوبسترای ایده آل برای پروتئاز سرین را هدف قرار دادند.
مطالعات اخیر نشان داده اند که دو منبع مجزا از PAI-1 موجود در خون وجود دارد که ممکن است از سلول های مختلفی منشا گرفته باشند.
منبع اول PAI-1 توسط سلول های اندوتلیال و یا کبدی ساخته می شود. و منبع دوم از گرانول ها ی پلاکتی است که در حضور یک محرک خاص (به عنوان مثال ترومبین) آزاد می شوند.
تعامل بین -PA t و PAI-1 متصل به فیبرین از سه مرحله متوالی تشکیل شده است:
الف) تعامل از سایت کاتالیزوری از t-PAبا مرکز واکنشی از PAI-1،اتصال به فیبرین، و در نتیجه ایجاد یک مجموعه پایدار است.
ب) پس از تشکیل کمپلکس پایدار با t-PA ، PAI-1 دچار یک تغییر کنفورماسیونی شده که منجر به از دست دادن تمایل آن به فیبرین می شود.
ج) مجموعه اکی مولار-PA t/ -1 PAI از ماتریس فیبرین جدا شده و دوباره به فیبرین متصل می شود [10,11].
گمان می رود که کمپلکس , t-PA/PAI-1 t-PA آزاد برای اتصال محل های یکسان در فیبرین به رقابت بپردازند، و در نتیجه، آبشار فیبرینولیز را از طریق جلوگیری از اتصال-PA t به فیبرین [12] مهار کنند، که تا حد زیادی مانع فعالیت PA- t شوند [13].
1-6) درمان
مراقبت های پزشکی برای بیماران تجربه AMI در طول 40 سال گذشته تغییر کرده است.مراقبت های درمانی در دهه 1960 و 70متمرکز بر درمان آریتمی های جدی و تهدید کننده حیات بود که شامل توسعه مراکز قلب و عروق تخصصی برای نظارت بر این بیماران بود.
در دهه1980 پژوهشهای بالینی برای بررسی اثر داروهایی که سبب شکسته شدن لخته ایجاد کننده انفارکتوس ترومبولیز بود انجام شد.
اگر لخته عامل مسدود شدن شریان حل شود، پرفیوژن مجدد در بافت ایسکمیک رخ داده و این امر می تواند مانع مرگ عضله یا انفارکت شود.هر قدر این فروپاشی لخته زودتر انجام پذیرد پرفیوژن مجدد در عضلات بیشتر می شود.
از بین بردن لخته به وسیله روش های مکانیکی (برهم زدن فیزیکی لخته) و یا به وسیله مواد شیمیایی و داروهایی که انحلال لخته را تسریع می کنند انجام می شود.اگر خونرسانی مجدد به تاخیر بیافتد، عضلات انفارکت شده و می میرند .
اولین بار استفاده از ترومبولیز در AMI (به عنوان مثال با استرپتوکیناز) در اواخر 1950 گزارش شد. بعضی از درمانهای کمکی ضد پلاکتی به ویژه آسپرین نیز مفید است [14].
رژیم های درمانی برای بیماران مبتلا به AMI از طریق دستورالعمل های مبتنی بر شواهد بالینی توسط نهادهای حرفه ای برای داوطلبان ارائه شده است.
در درمان ترومبولیتیک انفارکتوس حاد میوکارد خونرسانی مجدد راهکار اصلی است.
شایع ترین داروهای ترومبولیتیک استرپتوکیناز (نسل اول عامل ترومبولیتیک) و alteplase (فعال کننده پلاسمینوژن بافتی، PA- t) ، (نسل دوم عامل ترومبولیتیک) هستند.
در این میان، نسل سوم داروهای ترومبولیتیک به عملکرد بالینی رسیده اند.
بسیاری از آنها از alteplase، که در حال حاضر استاندارد طلایی برای درمان thombolytic در سندرم کرونری حاد با بالا رفتن قطعه ST است مشتق شده اند. برجسته ترین موارد در میان آنها reteplase، tenecteplase، و lanoteplase می باشند [2].
درمان با عوامل ترومبولیتیک برای همه بیماران مناسب نمی باشد. به عنوان مثال تاخیر در بهبود در برخی از بیمار پس از شروع علائم ممکن است به این معنی باشد که آنها واجد شرایط برای درمان ترومبولیتیک نیستند.
حتی برای بیمارانی که در مراحل اولیه به آنها رسیدگی شده ممکن است درمان مناسبی نباشد.افزایش ریسک خونریزی پس درمان با داروهای ترومبولیتیک بدان معنی است که تمام بیماران نیاز به غربالگری و بررسی جهت این نوع درمان دارند.با این حال ریسک خونریزی در بیمارانی که نتیجه غربالگری آنها خوب بوده از بین نمی رود.
یکی از موارد خونریزی بسیار شدید می تواند در مغز رخ دهد و متعاقبا خونریزی داخل جمجمه ای فاجعه بار خواهد بود. بنا براین باید مزایا و خطرات درمان ترومبولیتیک به دقت بررسی گردد.
امروزه تزریق وریدی فعال کننده های پلاسمینوژن به عنوان داروهای حل کننده لخته های فیبیرینی یک راهکار مهم درمان ترومبوز می باشد.
1-7) داروهای ترومبولیتیک
لخته یک توده نیمه جامد تشکیل شده از رشته های فیبرین (پروتئین الاستیک مسئول انعقاد) است که می تواند گردش خون را مسدو

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید