د کند.
محصولات ضد انعقادی مانند آسپرین، ضد ویتامین K، و هپارین به مدت طولانی در درمان و پیشگیری از لخته شدن کاربرد داشتند.
با این حال، این محصولات تنها قادر به کاهش اندازه لخته بودند در حالی که حل سریع و کامل لخته سبب بهبود علائم و نجات جان بیمار می شود.
برای این منظور دارو هایی به نام “داروهای ترومبولیتیک” یا تخریب کننده لخته ساخته شدند.
با این حال، هنوز هم اغلب این داروهای جدید با ضد انعقاد به عنوان درمان مکمل برای جلوگیری از عود تجویز می شوند.
این داروها تبدیل شدن پلاسمینوژن خون به پلاسمین را فعال نموده و در نهایت سبب شکسته شدن فیبرین می شوند.
فیبرین پروتئین ساختاری کلیدی در ترومبوز است و از این رو استفاده از داروهای حل کننده لخته استفاده می شود. همه این داروها به صورت داخل وریدی (IV) تجویز می شوند.
در مراحل اولیه تجویز داروهایی که لخته های تشکیل شده در شریان کرونر را متلاشی وحل می کنند قابل درمان است.
حمله حاد ايسکميک، انفارکتوس حاد ميوکارد و آمبولي ريه، حوادث کشنده‌اي هستند که بدون درمان اورژانس ممکن است به عوارض پيچيده‌اي نظير نارسايي ارگان‌ها و مرگ بيانجامند. در اين زمان، تجويز ترومبوليتيک‌هايي نظير فعال کننده پلاسمينوژن بافتي، با رفع انسداد باعث به حداقل رساندن آسيب بافتي و در نهايت نجات بيمار مي‌شود.   تجويز فعال کننده پلاسمينوژن بافتي نوترکيب، در يک واقعه ترومبوآمبوليک حاد، باعث انحلال لخته و برقراري پرفيوژن مجدد ارگان‌ها و جريان يافتن مجدد خون به بافت‌ها مي‌شود.از آنجا که متعاقب درمان با ترومبوليتيک‌ها، خطر وقوع خونريزي مرتبط با درمان وجود دارد، براي هر بيمار بايد منحصرا دارويي موثر و بي‌خطر انتخاب شود.
1-8)جنبه های اقتصادی
درمان با داروهای ترومبولیتیک در مقایسه با درمان با داروهای ضد انعقادی به تنهایی از نظر هزینه بسیار مقرون به صرفه است.
استرپتوکیناز، که کمی کمتر موثر از داروهای دیگر است به دلیل داشتن منشا باکتریایی سبب تحریک سیستم ایمنی شده و خطر تولید آنتی بادی در استفاده از آن وجود دارد.با این وجود در انگلستان، برای درمان اختلالات قلبی و عروقی، به دلیل آن که 6 تا 7 برابر ارزانتر از داروهای دیگر عمدتا مورد استفاده قرار می گیرد.
از سوی دیگر، در کشورهایی مانند فرانسه و ایالات متحده آمریکا، استفاده از فعال کننده پلاسمینوژن توصیه می شود [17].
1-9) تاریخچه داروهای ترومبولیتیک
درمان با داروهای ازسال 1993ترومبولیتیک هنگامی که محیط مایع فیلتر شده حاصل از گونه خاصی از باکتری استرپتوکوک (استرپتوکوک بتا همولیتیک) لخته فیبرینی را حل نمودآغاز شد.
اولیه کاربرد اولیه بالینی استرپتوکیناز در مبارزه با اگزودا فیبروزی پلور، هموتراکس و مننژیت سلی بود [18].
در سال 1958، استرپتوکیناز برای اولین بار در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد مورد استفاده قرار گرفت، و این امر سبب تمرکز در درمان با استرپتوکیناز شد.
پتانسیل فیبرینولیتیک ادرار انسان برای اولین بار در سال 1947 شناخته شد و مولکول فعال urokinase نامگذاری شد.
بر خلاف استرپتوکیناز، Urokinase فاقد خاصیت آنتی ژنی بود و به طور مستقیم سبب فعال شدن پلاسمینوژن به پلاسمین می شد و توانایی آن برای کاتالیز تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین تنها به وجود یا عدم وجود لخته فیبرینی در محل وابسته است.
فعال کننده پلاسمینوژن بافتی یک عامل طبیعی فیبرینولیتیک می باشد که در سلول های اندوتلیال عروقی یافت می شود و سبب ایجاد تعادل بین ترومبولیز و ترومبوژنز می باشد و دارای میل پیوندی و ویژگی بالایی جهت اتصال به فیبرین می باشد.
اتصال PA- t و پلاسمینوژن به سطح فیبرینی در محل ترومبوز، باعث ایجاد تغییر کنفورماسیونی شده که تسهیل تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین و حل کردن لخته می شود.
در مراحل اولیه تجویز داروهایی که لخته های تشکیل شده در شریان کرونر را متلاشی وحل می کنند قابل درمان است.
حمله حاد ايسکميک، انفارکتوس حاد ميوکارد و آمبولي ريه، حوادث کشنده‌اي هستند که بدون درمان اورژانس ممکن است به عوارض پيچيده‌اي نظير نارسايي ارگان‌ها و مرگ بيانجامند. در اين زمان، تجويز ترومبوليتيک‌ هايي نظير فعال کننده پلاسمينوژن بافتي، با رفع انسداد باعث به حداقل رساندن آسيب بافتي و در نهايت نجات بيمار مي‌شود..تجويز فعال کننده پلاسمينوژن بافتي نوترکيب، در يک واقعه ترومبوآمبوليک حاد، باعث انحلال لخته و برقراري پرفيوژن مجدد ارگان‌ها و جريان يافتن مجدد خون به بافت‌ها مي‌شود.از آنجا که متعاقب درمان با ترومبوليتيک‌ها، خطر وقوع خونريزي مرتبط با درمان وجود دارد، براي هر بيمار بايد منحصرا دارويي موثر و بي‌خطر انتخاب شود.
1-10)روش های مقابله با ترومبوآمبولی
در بدن انسان سیستم هایی جهت ایجاد تعادل و جلوگیری از بروز تومبوز وجود دارد.
1-مکانیسم ضد فعالیت پلاکتی
2-مکانیسم ضد انعقادی
3- عوامل تجزیه کننده فیبرین مانند u-PAو t-PA
چنانچه لخته ایجاد شود مکانیسم 1و 2 قادر به از بین بردن لخته نخواهند بود و این دو مکانیسم صرفا نقش پیشگیری از بروز لخته را دارند.اما مکانیسم 3 قادر به از بین بردن و بر طرف ساختن ترومبوز و لیز لخته می باشد.
فعال‌کننده پلاسمينوژن بافتي (t-PA)، يک پپتيد طبيعي است که با اتصال به فيبرين موجود در يک لخته، فيبرينوليز را آغاز کرده و پلاسمينوژن را به پلاسمين فعال تبديل مي‌کند. اين روند باعث شکسته شدن فيبرين، فيبرينوژن و ساير پروتئين‌هاي انعقادي خواهد شد.
t- PA انسانی اولین بار از بافت رحم به میزان 1 میلی گرم از 5 کیلوگرم بافت تخلیص شد.
یک گلیکو پروتئین دارویی با 5 دومن هSerine protease , Kringle1 ,Kringle2, Epidermal growth factor, Finger با 527 امینو اسید, سه زنجیره اولیگو ساکاریدی, یک زنجیره از نوع O-linked , 35 اسیدآمینه سیستئین,17 باند دی سولفیدی و وزن مولکولی 67 کیلو دالتون سرین پروتئازی است که به دلیل ایجاد تعادل بین پدیده ترومبولیز و ترومبوژنز درسیستم فیبرینولیتیک حائز اهمیت می باشد. ژن t-PA روی بازوی کوتاه کروموزوم 8 انسان قرار دارد.
در کنار دومن K2 دومن سرین پروتئازی وجود دارد که در انتهای C خود دارای یک سایت کاتالیتیک می باشد. هر دو دومنF و K2 به فیبرین متصل می شوند و سبب تسریع فعال شدن پلاسممینوژن توسط t-PA می شوند.نیمه عمر t-PA کامل به دلیل کلیرانس کبدی که ناشی از شناسایی 3 دومن اولیه انتهای آمینی آن توسط گیرنده های کبدی می باشد کوتاه است.
1-11)تجزیه لخته های فیبرینی
t-PA فعال کننده اصلی پلاسمینوژن در خون است در حالی که u-PA پروتئولیز در بافت راانجام می دهد و نسبت بهt-PA اثر کمتری درلیز فیبرین داخل عروقی دارد.
فرایند فیبرینولیز در سطح فیبرین اغاز شده و انتشار می یابد .وجود این سطح جایگاه اتصال جهت تماس بهینه اجزای سیستم فیرینولیتیک مانند پلاسمینوژن و t-PA را فراهم می کند.
این امرسبب رسوب حجم زیادی از پلاسمینوژن و t-PA در رسوبات فیبرین می شود و فعالیت پلاسمین دراین بخش افزایش می یابد.
فرایند تنظیم مهاری توسط مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن PAI-I)) و مهار کننده پلاسمین انجام می پذیرد.
مهمترین مهار کننده t-PA در پلاسماست و بخش اعظم t-PA گردش خون به این مهار کننده اتصال می یابد.
در بدن میان تشکیل فیبرین و حذف آن تعادل وجود دارد و وجود هر گونه اختلال به دلیل شرایط پاتولوژیک یا نقایص ژنتیکی موجب به هم خوردن این تعادل شده و متعاقبا خونریزی های شدید اتفاق می افتد.
1-12)مهار کننده های t-PA
جهت مهار فعالیت t-PA در شرایط فیزیولوژیک تعدادی مهار کننده در پلاسما و مایعات بدن شناسایی شده اند که شامل:
PAI-I)) (PAI-II) (مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن جفتی) و PAI-III (مهار کننده پروتئین C) و Trypin inhibitorو Protease nexin و ماکروگلوبین و CI-inhibitor می باشد.
PAI-I)) موثرترین مهار کننده t-PA می باشد و یک مهار کننده سرین پروتئاز (Serpin) می باشد که به عنوان سویسترای کاذب برای پروتئاز هدف خود عمل می کند و با آن کمپلکس غیر فعال و هم مولار تشکیل می دهد.یعنی به جایگاه فعال آن متصل می شود.
این مهار کننده t-PA را به وسیله تشکیل کمپلکس میان جایگاه فعال t-PA و اسیدهای آمینه به دام اندازنده Arg346-Met347 در ساختار خور مهار می کند.
PAI-I)) جز خانواده Serpinها می باشد و به دوشکل فعال و غیر فعال است .فرم فعال آن به طور خود به خود فعالیتش را از دست می دهد و نیمه عمری حدود نیم ساعت دارد. فرم غیر فعال آن حاصل تجزیه فرم فعال است.
PAI-I)) توسط سلول های اندوتلیال و هپاتوسیت ها ساخته شده و در پلاکت ها, جفت و سرم دیده می شود.
در آزمایش های تعیین آنتی ژن نشان داده شده که پلاکتها دارای 90% PAI-I)) در خون هستند. PAI-I)) مشتقی از پلاکت 50-80% فعالیت PAI-I )) را تشکیل می دهد.
غلظت طبیعی و میزان فعالیت PAI-I)) در پلاسما به ترتیب 50-5 میکروگرم در لیتر و 0-40 IU/ml می باشد.
PAI-I)) دارای تنوع روزانه در طول روز می باشد به طوریکه مقدار آن در بعد از ظهر کمتراز صبح است [24].
مهار کننده اصلی u-PA در پلاسماست و یک Serpin با وزن مولکولی 47 کیلودالتون می باشد که میل الحاقی بالاتری برای u-PA نسبت به t-PA دارد.
در پلاسمای افراد غیر باردار به سختی قابل تشخیص است .در سه ماهه سوم بارداری میزان آن در پلاسما 100 میکروگرم در لیتر می باشد.
این مهار کننده قادر به مهار نوع تک زنجیره ای t-PA نیست و تاثیر آن برای مهار t-PA دو زنجیره ای 100 برابر نسبت به PAI-I)) کمتر است.
PAI-I)) بیشترین تاثیر را روی u-PA دارد و نقش اصلی آن تنظیم u-PAی خارج سلولی است.
1-12-1) 2 α آنتی پلاسمین
یک گلیکو پروتئین تک زنجیره ای که به طور غالب در کبد سنتز می شود.مهار کننده اصلی در پلاسمای انسان می باشد و پلاسمین را غیر فعال می کند [24].
1-12-2) 2 α ماکروگلوبین
پلاسمین را با میزان کمتری نسبت به 2α آنتی پلاسمین مهر می کند به همین دلیل در رابطه با اینکه تنظیم کننده تجزیه فیبرین باشد هنوز تردید زیادی وجود دارد [24].
1-12-3) TAF-I)) Thrombin Activable Fibrinogen Inhibitor
TAF- I )) تنظیم کننده دیگری برای تجزیه فیبرین است مکانیسم خاصی تولید ترومبین را کنترل می کند.
ترومبین باعث فعال شدن TAF-I)) می شود و در این واکنش بیش ار 1000 برابر در حضور ترمبومدولین تولید شده توسط سلولهای اندوتلیال افزایش می یابد.
ترومبومدولین یک اتصال مولکولی میان انعقاد خون و سیستم تجزیه کننده لخته برقرار می کند.ترومبومدولین ترومبین را به یک آنزیم ضد تجزیه کننده لخته تبدیل می کند و مستقیما سبب فعال شدن TAF-I)) می شود.
TAF-I)) تجزیه فیرین را از طریق جداسازی اسیدهای آمینه لیزین انتهای کربوکسیلیک مونومرهای فیبرین حذف پلاسمینوژن و جایگاه های اتصال t-PA مهار می نماید [24].
1-13)سنتز t-PA
t-PA عمدتا در سلولهای اندوتلیال عروقی سنتز می شود و به طور پیوسته به پلاسما ترشح می گردد.نواحی مختلف سسیستم عروقی مقادیر مختلفی از t-PA راترشح می کنند و حد نهایی ترشح چهار برابر حد پائینی آن می باشد.
t-PA به شکل تک زنجیره ای فرم طبیعی ترشح شده از سلولهای اندوتلیال می باشد در حالی که فرم دو زنجیره ای نتیجه فعالیت پروتئولیتیک پلاسمین روی فرم تک زنجیره ای می باشد.هر دو فرم از لحاظ کاتالیتیک فعال هستند و خواص آنزیمی مشابهی در حضور فیبرین دارند.
1-14)میل الحاقی به فیبرین
در غیاب فیبرین به دلیل میل الحاقی خفیف t-PA به پلاسمینوژن t-PA فعال کننده پلاسمینوژن نسبتا خفیفی می باشد.
البته t-PA میل الحاقی

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید