افته خود نشان دهنده تاثیر متناقض دریافت ساخارین و اتوسوکسیماید بر میزان فعالیت حرکتی است. افزایش فعالیت حرکتی خود در افزایش میزان خطا حافظه فضایی بویژه خطای حافظه کاری دخیل است .(Dellu-Hagedorn, 2006; Ker et al., 2012) بنابراین تاثیر ساخارین و اتوسوکسیماید بر میزان فعالیت حرکتی خود میتواند بعنوان فاکتور مداخلهگر در میزان یادگیری و نیز در فرایند سنجش حافظه تداخل نماید. برخی محققین دریافت شیرینکنندههای انرژیزا (مانند انواع تنقلات شیرین) و غیرانرژیزا (مانند آسپارتام) را در تشدید مشکل بیشفعالی کودکان و سایر اختلالات رفتاری دخیل دانستهاند هرچند نتایج در این خصوص نیز بعضاً متناقض بوده است (Krohn, 1994;, Kanarek 1994; Wolraich et al., 1994; Kinsbourne, 1994; Baxter, 1995 ). تاکنون هیچ تحقیق علمی تاثیر ساخارین بر فعالیت حرکتی را تائید نکرده است. همچنین تاثیر دریافت ساخارین و اتوسوکسیماید در دوره تکوین بر فعالیت حرکتی بررسی نشده است. در بسیاری از مطالعات (از جمله در مطالعه حاضر) برای حذف استرس ناشی از روشهای تهاجمی تجویز، داروی با مزه نامطلوب همراه با شیرینکننده تجویز میشود و در این بین ساخارین بدلیل غیرانرژیزا بودن از اولویتهای انتخابی است. باتوجه به اینکه تجویز ساخارین حتی در دوران حاملگی منع نشده یافته حاضر لزوم مطالعه بیشتر در این خصوص را مطرح میکند.
تزریق غلظت 1/0 میلیگرم بر کیلوگرم اسکاپولامین، میانگین تعداد خطای حافظه کاری را در مادههای گروه دریافت کننده اتوسوکسیماید بصورت معنی داری نسبت به گروه دریافت کننده ساخارین افزایش داد. تزریق غلظت 5 میلیگرم بر کیلوگرم پروپرانولول، میانگین تعداد خطای حافظه کاری در مادههای گروه دریافت کننده اتوسوکسیماید بصورت معنی داری نسبت به گروه دریافت کننده ساخارین افزایش داد. تزریق غلظت 1/0 میلیگرم بر کیلوگرم اسکاپولامین، میانگین تعداد خطای حافظه مرجع را در مادههای گروه دریافت کننده اتوسوکسیماید بصورت معنی داری نسبت به گروه دریافت کننده ساخارین افزایش داد. هردوسیستم کولینرژیک و نورآدرنرژیک در توجه و حافظه کاری دخیل بوده و با یکدیگر برهمکنش دارند همچنین سیستم کولینرژیک در فراخوانی حافظه فضایی اهمیت ویژه دارد (Fischer et al., 1987; Lecourtier et al., 2011). بنظر میرسد در موشهای ماده دریافت کننده اتوسوکسیماید عملکرد سیستمهای کولینرژیک و نورآرنرژیک به تداخل آنتاگونیست رسپتورهای موسکارینی و رسپتورهای بتای نورآدرنرژیک حساسیت بیشتری دارند که ممکن است در نتیجه کاهش میزان این رسپتورها یا کاهش فعالیت سیستمهای کولینرژیک و نورآدرنرژیک بروز کرده باشد.
تأثیر اتوسوکسیماید بر آستانه تشنج و تشنج حاد
در مادههای 60 روزه دریافت کننده اتوسوکسیماید غلظت آستانه پنتلین تترازول برای بروز تشنج تونیک-کلونیک، نسبت به گروه دریافت کننده ساخارین افزایش معنیداری را نشان داد. غلظت آستانه برای بروز تشنج تونیک-کلونیک، بعد از دریافت پیشتیمار فنوباربیتال در گروه دریافت کننده ساخارین کاهش معنیداری نسبت به گروه کنترل نشان داد.
نشان داده شده است در مغز موشهای بالغ اتوسوکسیماید بویژه بر عملکرد سیستم گاباارژیک تاثیر میگذارد. طبق مطالعات انجام گرفته اتوسوکسیماید بر افزایش رها سازی GABA از نورونهای پیشسیناپسی اصلی لایه سوم انتوریتال کورتکس اثر غالب دارد و از همین طریق باعث افزایش نسبت مهار به تحریک و کاهش بر انگیختگی نورونهای موجود در شبکه انتورینال کورتکس میشود .(Greenhill et al., 2012) با مهار جریانهای پایه کانالهای پتاسیمی جبران کننده رو به داخل فعالشونده با G-protein لینک شده به رسپتورهای GABAB در مناطق حساسی همانند قشر مغز و آمیگدال باعث افزایش رهاسازی GABA میشود .(Baily et al., 2004) بنظر میرسد دریافت اتوسوکسیماید در دوره جنینی توان سیستمهای مهاری در برابر القاء تشنج توسط پنتیلنتترازول را بطور موثر و وابسته به جنس (در موشهای ماده) تقویت میکند. با توجه به تاثیر تقویتی اتوسوکسیماید بر عملکرد سیستم گاباارژیک، مکانیسم مشابهی ممکن است در افزایش مقاومت در برابر کاهش عملکرد سیستم گاباارژیک ناشی از پنتیلن تترازول در موشهایی که در دوره جنینی در معرض اتوسوکسیماید بودهاند دخیل باشد. عدم تفاوت آستانه تشنج بین گروههای مختلف پس از پیشتیمار فنوباربیتال و اتوسوکسیماید نشان می-دهد تغییر در فرایندهای پس سیناپسی مانند میزان و تمایل رسپتورهای گابا و نیز عملکرد کانالهای کلسیمی نوع T در بخش پیشاهنگ فعالیت نورونی کمتر تحت تاثیر قرارگرفته و احتمالاً تغییرات پیشسیناپسی تعیینکننده تحریکپذیری مهتر بودهاند. همبستگی افزایش فعالیت حرکتی و تحریکپذیری و بویژه مشارکت سیستم دوپامینرژیک در بروز آنها در مدل آزمایشگاهی نشان داده شده است (Shiosaki et al., 1996). این احتمال وجود داردکه مکانسیمهای دوپامینرژیکی که در بروز افزایش فعالیت حرکتی ناشی از ساخارین دخیلند، همزمان در افزایش تحریکپذیری نیز مشارکت نمایند. بااینحال باتوجه به اینکه تاثیر ساخارین بر تحریکپذیری تاکنون مطالعه نشده توجیه مکانیسم افزایش تحریکپذیری ناشی از آن و بویژه برهمکنش آن با اتوسوکسیماید به مطالعه بیشتر نیاز دارد.
5-2)نتیجهگیری کلی
یافتههای این تحقیق نشان داد دریافت مزمن اتوسوکسیماید در دورهی جنینی بروز نقص در یادگیری و حافظه احترازی در دورهی بلوغ را به دنبال دارد ولی تأثیر آن بر فرایند یادگیری در مادهها و تداخل با فرایند فراخوانی حافظه در نرها بارزتر است. دریافت مزمن اتوسوکسیماید در دوره ی جنینی بروز نقص در عملکردهای شناختی در دوره بلوغ را بطور وابسته به جنس به دنبال دارد. به نظر می رسد تغییر در تکوین و عملکرد سیستم های کولینرژیک و نورآدرنرژیک مغز در بروز نقص حافظه فضایی مشاهده شده در موشهای ماده تیمار شده با اتوسوکسیماید دخیل است. برخلاف انتظار ساخارین قادر بود میزان فعالیت حرکتی را در برخی از دوره های زمانی مطالعه شده بطور معنیداری افزایش دهد. این تغییر در فعالیت حرکتی می تواند در تغییرات شناختی مشاهده شده بویژه در گروه شاهد موثر باشد. دریافت اتوسوکسیماید در دوره جنینی آستانه تشنج حاد در موشهای ماده را بطور معنیداری افزایش داد. بنظر می رسد این اثر عمداً مکانیسم های پیشسیناپسی را بکار می گیرد.
5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده
مطالعه فرایندهای نوروژنز، آپاپتوز و شاخص های تمایز نورونی در طی تیمار و دوره های زمانی مختلف پس از تیمار در مغز موشهای دریافت کننده اتوسوکسیماید.
بررسی اثرات دریافت ساخارین و اتوسوکسیماید در دوره ی تکوین بر شاخص های رفتار مادرانه.
بررسی مکانیسم تغییر در فعالیت حرکتی در نتیجه تیمار ساخارین و اتوسوکسیماید.
مطالعه تغییرات احتمالی در فعالیت ذاتی و برانگیخته نورونها در نواحی مستعد فعالیت صرعی در برش مغزی.
فهرست منابع و مأخذ
Adab, N., Kini, U., Vinten, J., Ayres, J., Baker, G., Clayton-Smith, J. et al., (2004). The longertermoutcome of childrenborn to mothers with epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 75(11): 1575-1583.
Ardinger, H., Atkin, J. F., Blackston, R. D. (1988). Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. American Journal of Medical Genetics. 29(1): 171–185.
Arnsten, A. F. T.(2009). Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Reviews Neuroscience. 10(6): 410–422.
Arpino, C., Brescianini, S., Robert, E. (2000). Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an International Database on Malformations and Drug Exposure. Epilepsia: 41(11): 1436–1443.
Armijo, J.A., Shushtarian, M., Valdizan, E.M., Cuadrado.A., Cueuas, I., Adin, J.(2005). Ion channels and epilepsy. Current Pharmaceutical Design. 11(15): 1975-2003.
Batha, K. G., Scharfmanb, H.E. (2013). Impact of early life exposure to antiepileptic drugs on neurobehavioral outcomes based on laboratory animal and clinical research. Epilepsy Behavior. 26(3): 427–439.
Bialer, M., White, H. S. (2010). Key factors in the discovery and development of new anti epileptic drugs. Nature Reviews Drug Discovery. 9(1): 68-82.
Borthen, I., Eide, M. G., Veiby, G., Daltveit, A. K, Gilhus, N.E. (2009). Complications during pregnancy in women with epilepsy: population-based cohort study. An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 116 (13): 1736–1742.
Bittigau, P., Sifringer M, Genz, K., Reith, E., Pospischil, D., Govindarajalu, S. (2002) Antiepileptic drugs and apoptotic neuro-degeneration in the developing brain. Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 99(23): 15089–15094.
Barzago, M. M., Bortolotti, A., Stellari, F. F. (1996). Placental transfer of valproic acid after liposome encapsulation during in vitro human placenta perfusion. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 277(1): 79– 86.
Bergey, G. K., Swaiman, K. F., Schrier, B. K., Fitzgerald, S., Nelson, P. G., (1981). Adverse effects of phenobarbital on morphological and biochemical development of fetal mouse spinal cord neurons in culture. Annals of Neurology. 9 (6): P. 584—589.
. Bromley, R. L., Mawer, G., Clayton-Smith, J., Baker, G. A. (2008). Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology. 71(23): 1923–1924.
Bayer, S. A., Altman. J., Russo, R. J., Zhang, X. (1993). Timetables of neurogenesis in the human brain based on experimentally determined patterns in the rat. Neurotoxicology. 14(1): 83–144.
Brunet, A., Orr, S. P., Tremblay, J., Robertson, K., Nader, K., Pitman, R. K. (2008). Effect of post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. Journal of Psychiatric Research. 42(6): 503-6.
Browne, T. R., Dreifuss, F. E., Penry, J. K., Porter, R. J.,White, B. G. (1983). Clinical and EEG estimates of absence seizure frequency. Archives of Neurology. 40(8): 469-72.
Bayer, S. A. (1980a). Development of the hippocampal region in the rat. I. Neurogenesis examined with 3H-thymidine autoradiography. Journal of Comparative Neurology. 190: 87–114.
Bayer, S. A. (1980b). Development of the hippocampal region in the rat. II. Morphogenesis during embryonic and early postnatal life. Journal of Comparative Neurology. 190: 115–134.
Briggs. (1994). Drugs in Pregnancy and Lactation. Baltimore, Williams and Wilkins company. P. 777–778.
Berridge, C. W., Waterhouse, B. D. (2003). The locus coeruleusnoradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Research Reviews. 42(1): 33-84.
Bayer, H. M., Glimcher, W. P. (2005). Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. neuron journal. 47: 129–141.
Brunet. A., Orr, S. P

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید