توسط باکتري ديگر برداشته مي شود.
ترانسداکشن: مکانسيم انتقال DNA از يک باکتري به باکتري ديگر که با واسطه ي باکتريوفاژ صورت مي گيرد. ترانسداکشن فراواني زياي در رودخانه ها، آب دربا و خاک دارد. دو نوع مکانسيم ترانداکشن وجود دارد:
ترانداکشن عمومي44 :ذرات درون DNA سر باکتريوفاژ بسته بندي شده است. برخي از تراسداکشن هاي باکتريوفاژ فقط کروموزومال يا DAN پلاسميدي است وهيچ DNA باکتريوفاژي وجود ندارد. در حالي که برخي ديگرDNA باکتريوفاژ و DNAخارجي است. اندازه سر باکتريوفاژ تعيين کننده مقدار DNA که مي تواند درون سر بسته بندي شود و توسط ترانسداکشن انتقال پيدا مي کند.
ترانسداکشن خصوصي45: يک يا چند ژن باکتريوفاژ توسط DNA باکتريايي ميزبان جايگزين مي شود و انتقال پيدا مي کند. (50، 8 )
1-9-4- عوامل ضد باکتريايي
1-9-4-1- آنتي بيوتيک ها:
آنتي بيوتيک ها ترکيباتي هستند که توسط ميکروارگانيسم هاي مختلف توليد مي شود و در نتيجه سبب مرگ يا توقف رشد باکتري ها مي شود. فلمينگ اولين کسي بود که متوجه شد قارچ پني سيليوم از تکثير استافيلوکوک ها جلوگيري مي کند. کنسانتره اي از کشت اين قارچ تهيه شده و فعاليت قابل توجه ضد باکتريال و فقدان سميت اولين آنتي بيوتيک يعني پني سيلين نشان داده شده است. (63)
آنتي بيوتيک ها به چند دسته تقسيم مي شوند: پني سيلين ها، سفالوسپورين ها، تتراسايکلين ها، آمينوگليکوزيدها، فلوروکينولونها، ماکروليدها و سولفوناميدها از مهمترين آنها هستند.
1-9-5- مکانيسم آنتي بيوتيک ها:
مهار سنتز ديواره سلول
مهار سنتز غشاء سلول
موثر بر سيتوپلاسم
آنتي بيوتيک ها ي موثر بر مسير متابوليسمي
مهار کننده سنتز پروتئين
مهار سنتز اسيد نوکلوئيک

جدول1-2: گروه هاي آنتي بيوتيک و مکانيسم عمل آن ها
مهارکنندگي آنتي بيوتيک
گروه ها
آنتي بيوتيک

آنتي بيوتيک هاي مهارکننده سنتز ديواره سلول

بتالاکتام

آموکسي سيلين
آمپي سيلين
پني سيلسين

گليکو پپتيدها
ونکومايسين

آنتي بيوتيک هاي مهار کننده سنتز پروتئين
مهارکننده زير واحد 30s
آمينوگليکوزيدها

جنتامايسين
نئو مايسين
کانامايسين
استرپتومايسين

مهار کننده زير واحد 50s
کلرامفنيکل
تتراسايکلين
ماکروليد ها
لينکوزاميد

کلرامفنيکل
تتراسايکلين
اريترومايسين
کليندامايسين

مترونيدازول
فلوروکينولون

مهارکننده سنتزDNA

آنتي بيوتيک هاي مهار کننده سنتز نوکلوئيک اسيد

ريفامپين

مهارکننده سنتزRNA

ايزونيازيد

آنتي بيوتيک هاي مهارکننده سنتز مايکوليک اسيد

سولفاناميد ها
تري متوپريم

آنتي بيوتيک هاي مهار کننده سنتز فوليک اسيد

1-9-5-1- آنتي بيوتيک هاي ممانعت کننده از سنتز ديواره سلول:
متداول ترين مکانيسم فعالييت آنتي بيوتيک، تداخل در سنتز ديواره سلول باکتري است بيشتر آنتي بيوتيک هاي موثر بر ديواره سلول تحت عنوان آنتي بيوتيک هاي بتا-لاکتام (مانند پني سيلين ها، سفالوسپورين ها، سفامايسين، کرباپنم، مونوباکتم، مهارکننده هاي بتا لاکتاماز ) طبقه بندي شده اند و چون حلقه بتالاکتام در ساختمان آنها مشترک است به اين نام خوانده شده اند.
آنتي بيوتيک هاي ديگري که در ساختار ديواره سلول اثر مي کنند عبارتند از ونکومايسين، باسيتراسين و عوامل ضد مايکوباکتريومي مانند ايزونيازيد، اتامبوتول، سايکلوسرين و اتيوناميد.

1-9-5-1-1- آنتي بيوتيک ها ي بتا-لاکتام:
ترکيب اصلي ساختمان ديواره سلولي باکتري لايه پپتيدوگليکان مي باشد. ساختمان اصلي ، زنجيره اي از 10 تا 65 قطعه ي دي ساکاريدي شامل ان- استيل گلوکوزآمين و ان-استيل موراميک اسيد است. اتصال عرضي اين زنجيره ها بوسيله پل هاي پپتيدي انجام مي شود که باعث بوجود آمدن شبکه اي سخت شده و باکتري را در بر مي گيرد.
ساخته شدن زنجيره ها و پل هاي عرضي به وسيله ي آنزيم هاي خاصي مانند ترانس پپتيداز، کربوکسي پپتيداز و اندپپتيداز صورت مي گيرد. آنزيم هاي تنظيم کننده نيز پروتئين هاي متصل شونده به پني سيلين PBPS ناميده مي شوند زيرا آنها مي توانند به آنتي بيوتيک هاي بتالاکتام متصل شوند. وقتي باکتري هاي در حال رشد در معرض اين آنتي بيوتيک قرار مي گيرد، آنتي بيوتيک به PBPS در ديواره متصل مي شوند، بنابراين سنتز ديواره سلول را بدون تاثير بر برگشت turnover (degradation) پپتيدوگليکان، مهار مي کند که منجر به مرگ سلول مي گردد. بنابراين، آنتي بيوتيک هاي بتالاکتام عموما به عنوان عوامل باکتريسيدال عمل مي کنند. (13)
1-9-5-2- مقاوت نسبت به آنتي بيوتيک بتالاکتام با يکي از سه مکانيسم زير صورت مي گيرد:
جلوگيري از واکنش بين آنتي بيوتيک با PBP هدف
کاهش اتصال بين آنتي بيوتيک به PBP
هيدروليز آنتي بيوتيک به وسيله بتالاکتاماز ها

1-9-5-2-1- پني سيلين ها:
ترکيب اصلي آن ها يک اسيد آلي با يک حلقه بتالاکتام است که از کشت قارچ پني سيليوم کريزوژنوم46 بدست مي آيد. اگر قارچ با يک فرايند تخميري رشد داده شود، مقادير زيادي از واسطه ي کليدي 6- آمينو پني سيلانيک اسيد ( حلقه بتالاکتام با يک حلقه تيازوليدين) توليد ميشود. (32) آمپي سيلين اولين آنتي بيوتيک پني سيلين با طيف وسي
ع مي باشد . گروه جديدي ا زپني سيلين ها، از ترکيب با ممانعت کننده هاي بتالاکتاماز ساخته شده اند. ممانعت کننده ها به طور غير قابل برگشت به بتالاکتامازهاي باکتري هاي حساس متصل شده و آن ها را غيرفعال مي سازند (گرچه همه به ممانعت کننده متصل نمي شود) و اجازه مي دهد که اين ترکيب دارويي سنتز ديواره سلول را مختل نمايد.
جدول1-3- پني سيلين ها و طيف اثر آن ها
آنتي بيوتيک
طيف فعاليت
پني سيلين ها ي طبيعي (پني سيلين6، پني سيلين7)

پني سيلي هاي مقاوم به پني سيليناز (نافي سيلين، متي سيلين، اگزاسيلين، کلوگزاسيلين، دي گلوکزاسيلين )

پني سيلين ها با طيف وسيع (امپي سيلين، اموکسي سيلين، کربني سيلين، تيکاريسيلين، مزلوسيلين، پي پراسيلين)

بتالاکتام با مهار کننده هاي بتالاکتاماز (اموکسي سيلين، کلاونيک اسيد، آمپي سيلين/ سولباکتام، تيکاريسيلين، پي پراسيلين/تازوباکتام
موثر بر عليه استرپتوکوک هاي بتاهموليتيک و بيشتر استرپتوکوک ها، فعالييت محدود بر عليه استافيلوکوک ها، موثر بر مننگوکوکسي و بيشتر گرم مثبت هاي بيهوازي ، اثر ضعيف بر باسيل هاي گرم منفي هوازي و بي هوازي

مشابه پني سيلين هاي طبيعي بجز افزايش فعالييت بر عليه استافيلوکوک

فعال بر عليه کوکوس هاي گرم مثبت مشابه به پني سيلين هاي طبيعي،فعال بر عليه بيشتر باسيل هاي گرم منفي

فعالييت مشابه بتالاکتام ها به اضافه بهبود فعالييت بر عليه استافيلوکوک ها ي مولد بتالاکتاماز و باسيل هاي گرم منفي انتخابي، بتالاکتامازها مهار نمي شوند و پي پراسيلين/ تازوباکتام فعال ترين داروست.

1-9-5-2-2- سفالوسپورين و سفامايسين ها:
سفالوسپورين ها آنتي بيوتيک هاي بتالاکتامي هستند که از 7- آمينوسفالوسپورانيک اسيد ( ترکيب حلقه ي بتالاکتام با حلقه دي هيدروتيازين) مشتق شده اند که از قارچ سفالوسپوريوم بدست مي آيند.
سفامايسين ها شبيه سفالوسپورين ها مي باشند به غير از اين که در حلقه دي هيدروتيازن به جاي گوگرد، اکسيژن قرار دارد و در نتيجه نسبت به هيدروليز توسط بتالاکتاماز پايدارترند.
مکانيزم عمل سفالوسپورين ها و سفامايسين ها همانند پني سيلين ها بوده ولي طيف آنتي باکتريال وسيع تري داشته، به بسياري از بتالاکتاماز ها مقاوم بوده و خواص فارماکوکينتيک آن اصلاح شده است.
آنتي بيوتيک هاي نسل اول داراي دامنه ي فعاليت کم 47 مي باشد. بسياري از آنتي بيوتيک هاي نسل دوم داراي فعاليت گسترده تر48 است . نسل سوم و نسل چهارم آنتي بيوتيک ها با طيف وسيع 49 بر روي بيشتر انتروباکترياسه ها و سودوموناس آئروژينوزا موثر هستند. پايداري آنتي بيوتيک ها باطيف گسترده نسبت به بتالاکتامازها افزايش پيدا کرده است.
جدول1- 4: مثال هاي انتخابي از سفالوسپورين ها و سفامايسين ها و طيف اثر آن ها
آنتي بيوتيک
طيف اثر
طيف کم (سفالکسين، سفالوتين-سفرادين) سفازولين، سفاپيرين

فعالييتي مشابه اگزاسيلين بر باکتري هاي گرم مثبت، اثر بر برخي گرم منفي ها( مانند اشرشيا کلي، کلبسيلا، پروتئوس ميرابيليس
طيف گسترده (سفاکلر، سفامندول، سفوروکسيم) سفوتتان، سفوکسيتيم
فعاليتي مشابه اگزاسيلين ببر باکتري هاي گرم مثبت، فعاليت بهتر بر گرم منفي ها شامل انتروباکتر، سيتروباکتر و ديگر گونه هاي پروتئوس
طيف وسيع (سفکسيم، سفوتاکسيم، سفترياکسون، سفتازيديم
فعاليتي مشابه اگزاسيلين بر باکتري ها ي گرم مثبت فعاليت بهتر بر گرم منفي ها شامل سودوموناس
طيف گسترده (سفپيم، سفپيروم)
فعاليتي مشابه اگزاسيلين بر گرم مثبت ها، فعاليت بسيار عالي بر گرم منفي ها
از ديگر آنتي بيوتيک هاي بتالاکتام کرباپنم ها ( ايمي پنم ، مروپنم) و مونوباکتام ها ( مانند آزترونام) هستند. کرباپنم ها آنتي بيوتيک هاي با طيف وسيع هستند که بر روي تمام ارگانيسم ها به استثناي چند مورد موثرند. در مقايسه مونوباکتام طيف اثر کمي داشته و فقط بر روي باکتري هاي گرم منفي هوازي موثرند. برتري اين انتي بيوتيک ها استفاده آن ها در درمان عفونت هاي خاص بدون اثر بر باکتري هاي فلور نرمال مي باشد.
1-9-5-2-3-گليکوپپتيدها:
ونکومايسين که از استرپتومايسين اورينتاليس 50بدست مي آيد، گليکوپپتيدي مرکب مي باشد که از سنتز پپتيدوگليکان ديواره سلولي در باکتري هاي گرم مثبت در حال رشد، جلوگيري مي کند.
ونکومايسين بر دي آلانين_ دي آلانين انتهايي زنجيره جانبي پنتاپپتيدي اثر کرده ومانع تشکيل پل عرضي بين زنجيره هاي پپتيدوگليکان مي گردد.
ونکومايسين اثري بر باکتري هاي گرم منفي ندارد، زيرا مولکول هاي آن خيلي بزرگ بوده و نمي تواند از غشاء خارجي عبور نموده و به سايت هدف در پپتيدوگليکان برسد. علاوه بر اين، برخي ارگانيسم ها ذاتا به ونکومايسين مقاوم( لاکتوباسيل ها ، لوکونوستوک، پديوکوکوس، اريزيپلوتريکس) چون دي ساکاريد انتهايي پنتاپپتيد آن ها، دي آلانين-دي لاکتات بوده و به ونکومايسين متصل نمي گردد.
ژن هاي مقاومت که باعث تغيير در بخش انتهايي پپتيد مي شود بر روي پلاسميد قرار دارد .
1-9-5-2-4- پلي پپتيدها:
باسيتراسين که از باسيلوس ليکني فرميس بدست مي آيد، مخلوطي از پلي پپتيدها مي باشد. باسيتراسين در فسفريلاسيون و جايگزيني مجدد ليپد هاي ناقل که مسئول انتقال پيش سازهاي پپتيدوگليکان از غشاء سيتوپلاسمي به ديواره سلولي است، تداخل کرده و در نتيجه سنتز ديواره سلول را مهار مي نمايد اين آنتي بيوتيک ممکن است به غشاء سيتوپلاسمي آسيب رس
انده و نسخه برداري RNA را مهار نمايد. به نظر مي رسد که مقاومت به اين داروها بيشتر به عدم نفوذ دارو به داخل سلول باکتري باشد.
1-9-5-2-5- ايزونيازيد، اتيوناميد، اتامبتول و سيکلوسرين:
اين ها آنتي بيوتيک هاي موثر بر ديواره سلولي هستند که در درمان عفونت هاي مايکوباکتريال استفاده مي شوند. گرچه مکانيسم دقيق آنها شناخته شده نيست، سنتز اسيد مايکوليک تحت تاثير قرار مي گيرد( مانع اشباع شدن اسيدهاي چرب با زنجيره بلند و طويل شدن اسيدهاي چرب و هيدروکسي ليپيدها مي شود.
اتيوناميد سنتز اسيد مايکوليک را متوقف مي نمايد. اتامبوتول با سنتز آرابينوگالاکتان در ديواره سلولي تداخل ايجاد کرده و سيکلوسرين دو آنزيم دي آلانين-دي آلانين راسماز را که در سنتز ديواره سلوي کاتاليز مي کنند مهار مي نمايد.
مقاومت به اين چهار آنتي بيوتيک ناشي از جذب دارو به داخل سلول باکتري و يا تغيير در سايت هدف است.
1-9-5-3- آنتي بيوتيک هاي مهار کننده از سنتز پروتئين:
1-9-5-3-1- آمينوگليکوزيدها
آنتي بيوتيک هاي آمينوگليکوزيدي شامل قندهاي آمين دار هستند که با اتصالات گليکوزيدي به يک حلقه آمينوسيکليتول متصل شده اند.
استرپتومايسين، نئومايسين، کانامايسين، توبرامايسين از گونه هاي استرپتومايسس51 و جنتومايسس و سيزومايسين52 از گونه هاي ميکرومونوسپورا 53 بدست مي آيد.
آميکاسين و نتيل ميسين54 به ترتيب مشتقات صناعي کانامايسين و سيزوميسين مي باشد.
اين آنتي بيوتيک ها از غشاء خارجي باکتري ( در باکتري هاي گرم منفي)، ديواره سلولي و غشاء سيتوپلاسمي عبور کرده و به سيتوپلاسم مي رسند و با اتصال غير قابل برگشت به پروتئين هاي s30 ريبوزومي، سنتز پروتئين هاي باکتري را مهار مي نمايد. اين اتصال دو اثر بر روي ريبوزوم مي گذارد: يکي توليد پروتئينهاي نادرست و ناقص در نتيجه غلط خواني RNA پيامبرو ديگري تداخل در سنتز پروتئين به وسيله آزادشدن نابهنگام، ريبوزوم از mRNA.
آمينوگليکوزيدها به دليل اتصال غير قابل برگشت به ريبوزوم باکترسيدال مي باشد. جنتامايسين و توبرامايسين رايج ترين آنتي بيوتيک ها اين گروه هستند که طيف اثر وسيعي دارند.
مقاومت به اثر ضد باکتريال آمينوگليکوزيدها به سه طريق ايجاد مي شود:
1-موتاسيون در محل اتصال ريبوزومي
2- کاهش جذب آنتي بيوتيک به سلول باکتري يا اصلاح آنزيماتيک آن.
3-مهار انتقال آنتي بيوتيک به سلول هاي باکتري
اصلاح آنزيماتيک آمينوگليکوزيدها به وسيله فسفريلاسيون، آدنيلاسيون، استيلاسيون گروه هاي آميني و هيدروکسيل آنتي بيوتيک ها شايع ترين نوع مکانيسم مقاومت است.(23 ،12)

1-9-5-3-2- تتراسايکلين:
تتراسايکلين ها آنتي بيوتيک هاي وسيع الطيف و باکتريواستاتيک هستند که سنتز پروتئين ها را به وسيله اتصال غير قابل برگشت به زير واحد s30 ريبوزوم باعث مهار آن شده و در نتيجه اتصال آمينواسيل را به کمپلکس tRNA – زير واحد s30بلوکه مي نمايد. (12،10)
1-9-5-3-2-1- مقاومت به تتراسايکلين
کاهش نفوذ آنتي بيوتيک به سلول باکتري
انتشار فعال دارو به خارج سلول شايع ترين نوع مقاومت به تتراسايکلين
تغيير در سايت هدف ريبوزوم يا اصلاح آنزيملتيک باکتري
توليد پروتئين ها مشابه فاکتورهاي طويل کننده باشد که از ريبوزومS 30 محافظت مي نمايد در اين صورت آنتي بيوتيک به ريبوزوم متصل شده ولي سنتز پروتئين را متوقف نمي نمايد.
جهش هايي که در ژن کروموزومي کد کننده پروتئين هاي پورين غشاء خارجي OmpF رخ مي دهد مي تواند به مقاومت در سطح پائين تتراسايکلين ها و آنتي بيوتيک هاي ديگر (مانند بتالاکتام ها، کينولون ها،


دیدگاهتان را بنویسید